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      “超级细菌”的克星被发现,未来数千万人或免于死亡

      发布日期:2016-11-04 13:09:16



      在 9 月 17 日的文章里,DT 君向大家展示了细菌如何在 10 天内攻克 1000 倍浓度的抗生素。虽然在实际的治疗中,多种抗生素联用的方法让细菌耐药性产生的难度大大加强,但在过去的 25 年中,人类并没有发现任何新的抗生素种类。可以说,细菌彻底征服抗生素只是个时间问题




      英国的抗菌耐药委员会在最近的一项研究中预计,如果人类一直无法开发出新款药物,那么到 2050 年,具有抗生素耐药性的细菌感染每年将导致 1000 万人死亡。


      为了让人类不至于在“超级细菌”面前无药可用,科学家们一直在寻找抗生素的替代品。其中一大热门就是抗微生物肽(antimicrobial peptide),这种天然蛋白质不仅可以杀死细菌,而且可以杀死其他微生物,例如病毒和真菌。


      在天然肽的基础上,一个汇聚了来自麻省理工学院,巴西利亚大学和英属哥伦比亚大学研究人员的研究团队设计了一种抗菌肽,可以有效抑制许多类型的细菌,包括一些能够耐受绝大多数抗生素的“超级细菌”。


      “找到对抗抗生素耐药性的解决方案,是我们的主要目标之一。”麻省理工学院博士后凯撒·德拉芬特(Cesar de la Fuenta)说道,“这种肽令人兴奋之处在于,它为治疗这些耐药细菌感染提供了一个新的选择。根据预测,耐药细菌感染将会成为人类的头号杀手,每年造成的死亡人数将居所有疾病之首,其中包括了癌症。”



      德拉芬特(De la Fuente)是此项研究的负责人,同时也是相关论文的通讯作者,其他作者包括了巴西利亚大学博士后的奥斯玛·席尔瓦(Osmar Silva)和英属哥伦比亚大学博士后伊万·汉尼(Evan Haney),以及麻省理工学院电气工程与计算机科学和生物工程副教授蒂莫西·卢(Timothy Lu)。此项研究的论文于11月2日发表在了《Scientific Reports》。


      抗微生物肽——为消灭细菌而生


      作为其免疫防御机制的一部分,所有活生物体均可产生抗微生物肽。这种微生物肽可以以几种不同的方式杀死微生物。首先,他们可以扎破入侵者的细胞膜。一旦进入细胞内部之后,它们可以破坏几种包括DNA、RNA和蛋白质等在内的细胞靶标。


      此外,这些肽还具有将另一项独门绝技,这是传统抗生素完全做不到的——它们可以对宿主的免疫系统进行“动员”活动,召唤白细胞,共同消灭入侵的微生物。


      抗微生物肽


      基于抗微生物肽极强的灭菌能力,科学家们在数年之前就在这一领域展开了研究,并试图让这些蛋白分子成为抗生素的替代品


      德拉芬特表示,在计算机的帮助下,可以通过20种不同的氨基酸来生成产各种‘肽’药物,以实现各种功能。


      除了杀菌能力强之外,抗微生物肽之所以具有非常大的医用潜力,是因为它基本上只会攻击细菌,而很少作用于普通细胞(即副作用会很低),这种非常高的攻击选择性主要来自于以下原因


      首先,抗微生物肽具有两张“脸孔”——一张带有正电,一张具有疏水性。


      其次,细菌细胞膜与动植物细胞膜的构成上存在较大的差异,这导致了抗微生物肽与这两个目标之间的吸引力完全不同,而吸引力的不同则决定了攻击的选择性。


      为什么呢?先说细菌细胞膜,其富含酸性磷脂,这些磷脂都带有电负性非常强的官能团, 因此,对于正电性的抗微生物肽而言,这些“裸露”在外的电负性位置具有非常大的静电引力。



      抗微生物肽高细菌选择性的原理说明


      此外,细菌细胞膜上的电中性部分通常具有两性电子性(Zwitterionic)——这将会吸引到抗微生物肽疏水性的那张“脸孔”。

       

      而相比之下,动植物的细胞膜在通常情况下电负性极低,因为带着负电的功能团通常都朝着细胞内部。尽管一些哺乳动物的细胞膜同样具有两性电子性,但由于疏水性-两性电子性的结合能力远低于静电引力。


      因此,抗微生物肽在绝大多数情况下都会优先选择“进攻”细菌





      全面升级,对抗“超级细菌”


      在此项最新的研究中,科学家们一开始尝试的是一种称为clavanin-A的天然抗菌肽。这种肽最初是从一种被称为海鞘(Tunicate)的海洋动物中分离出来的,它的原始形态就能有效地杀死许多类型的细菌,但研究人员决定利用工程手段加以改造,使其变得更为有效。


      为了提升clavanin-A天然肽对细菌的杀伤能力,科学家们专门为其添加了一个包含五个氨基酸的序列,以提高疏水性(和细胞的结合能力更强)。


      科学家们将这种人工合成的“新”肽命名为clavanin-MO,它对许多细菌菌株非常有效。在小鼠试验中,这种新肽甚至可以杀死一些“超级细菌”——能够耐受绝大多数抗生素的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌株。


      维克多·洛伦索(Victor de Lorenzo)是马德里国家生物技术中心的首席科学家之一,他没有参与此次研究。


      对于这项研究成果,他评论道:“通过使用由此设计的分子,受感染的动物得以从这些原本标准抗生素束手无策(因此致命)的感染中被拯救出来。”


      洛伦索认为,无论这种化合物能否在短期内进入临床医疗领域,这种将杀伤活性与免疫调节剂性质合并的策略为处理细菌耐药性(AMR)问题开辟了一条全新的道路





      额外的惊喜——大幅减少炎症


      除了高效高选择性,且不畏细菌耐药性细菌之外,抗微生物肽还有一个重要优势,在他们召集免疫细胞抵抗感染时,同时还能抑制过度活跃的炎症反应。而这些炎症反应在某些情况下,可能会导致能危及生命的脓毒症。


      德拉芬特表示,这些由单一分子形成的抗微生物肽,既可以杀死细菌——无论它们是否对抗生素具有耐受性,同时还可以作为一种抗炎介质,以防止免疫系统反应过度。


      此外,抗微生物肽还具有一些其他应用潜力,包括用于导管的抗微生物涂层,或制作软膏,以治疗由金黄色葡萄球菌或其他细菌引起的皮肤感染。


      若是抗微生物肽进入临床治疗阶段,无论是被独立使用,或与传统抗生素联用,都将让细菌对抗生素产生耐药性变得更困难,并有可能最终攻克这一难题。


      编辑:胡仲略

      参考:http://news.mit.edu/2016/engineers-design-new-weapon-against-bacteria-1102









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